Der MTZ-MPI Award 2017 - Zuschauen beim Erwachen des Genoms

Auszeichnung für hochrangige wissenschaftliche Erstautoren-Publikation eines Doktoranden in der renommierten Zeitschrift Cell

 

Am 14. Dezember 2017 wurde am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster als Anerkennung für seine herausragende wissenschaftliche Leistungen der MTZ®-MPI-Award 2017 an Herrn M.Sc. Clemens Hug verliehen. Die Auszeichnung ist mit 2.500 € dotiert und soll dem Preisträger ermöglichen, seine Forschungsarbeiten durch Aufbau- und Ergänzungsstudien sowie Praktika im Ausland voran zu treiben.

Jede einzelne Zelle unseres Körpers enthält DNA-Moleküle, die aus über drei Milliarden einzelner Buchstaben bestehen. Zusammen bilden sie unser Erbgut, in dem alle Informationen, die für unsere Entwicklung notwendig sind, gespeichert sind. Wenn man die DNA-Moleküle einer einzelnen Zelle aneinanderlegen würde, bekäme man einen Faden von ungefähr zwei Metern Länge.
„Erstaunlicherweise sind Zellen jedoch in der Lage, das genetische Material in ihren Zellkernen auf eine Größe von nur einigen Mikrometern zu falten und zu verdichten“, erläutert Clemens Hug, Doktorand in der Forschungsgruppe von Dr. Juan Vaquerizas am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster. Eine spezifische Faltung und räumliche Positionierung der DNA ist enorm wichtig, auch um die Kommunikation zwischen weit entfernten Stellen des Genoms zu gewährleisten. Und trotz dieser Verdichtung muss die Zelle noch in der Lage sein, Botschafter-RNA für bestimmte Proteine zu produzieren oder das genetische Material vor der Zellteilung zu kopieren. Wenn Mutationen auftreten, welche die räumliche Organisation des Genoms durcheinanderbringen, können Krankheiten wie Krebs entstehen.
Fortschritte bei den genomischen Techniken ermöglichen es, diese 3D-Organisation des Genoms zu untersuchen. Bisher war jedoch unklar, zu welchem Zeitpunkt in der Embryonalentwicklung das Genom seine spezifische 3D-Organisation erlangt. Nun hat Clemens Hug mithilfe genomischer Techniken bei jungen Embryos von Fruchtfliegen zeigen können, wie die 3D-Organisation des Genoms entsteht. Er veröffentlichte seine Daten in der renommierten Fachzeitschrift Cell.
Eine der grundlegenden 3D-Strukturen sind sogenannte TADs (topologisch assoziierte Domänen), kurze Abschnitte des Genoms, die zu kompakten Knäueln gefaltet sind.
Bislang war unklar, wie und wann diese kompakten TAD-Strukturen entstehen. Clemens Hug konnte zeigen, dass etwa 1,5 Stunden nach der Befruchtung an bestimmten Stellen des Genoms Grenzen entstehen. Über diese Barrieren hinweg können keine Kontakte mehr zwischen DNA-Abschnitten stattfinden. Mit jeder weiteren Zellteilung entstehen so neue Grenzen. Etwa 2,5 Stunden nach der Befruchtung liegen diese Regionen dann so nah beieinander, dass sich zwischen benachbarten Grenzen eine kompakte knäuelartige Struktur bildet, die TADs.
Zu diesem Zeitpunkt übernimmt der Embryo dann zum ersten Mal die Kontrolle über seine eigene Entwicklung – der Einfluss der mütterlichen Genprodukte nimmt ab. Schrittweise werden die eigenen Gene des Embryos abgelesen und es findet zum ersten Mal Transkription statt. „Wir haben geschaut, welche Gene in diesem Moment abgelesen werden und welche Sequenzen in den TAD-Grenzregionen vertreten sind. Dabei entdeckten wir, dass die Grenzen fast immer von Genen gebildet werden, die ständig in allen Zellen abgelesen werden“, berichtet Hug.
Diese Beobachtung legt die Vermutung nahe, dass Gentranskription für das Entstehen der Grenzregionen verantwortlich ist. Überraschenderweise zeigte jedoch ein Experiment, in dem die Transkription stillgelegt wurde, dass sie an der Entstehung der 3D-Struktur gar nicht beteiligt ist. „Stattdessen liegt die Ursache für die Etablierung der Grenzen vermutlich bei den vielen DNA-bindenden Proteinen, die vor dem Beginn der Transkription an die Grenzregionen binden“, erläutert Hug.
„Unsere Entdeckungen helfen zu verstehen, wie es dem Genom gelingt, Gene genau zum richtigen Zeitpunkt in der richtigen Zelle zu aktivieren“, sagt Hug. „Die 3D-Struktur des Genoms spielt dabei eine wichtige Rolle, denn nur durch die richtige Anordnung der DNA im Zellkern können regulatorische DNA-Sequenzen und Gene zu ihrer Aktivierung zusammenfinden“, fährt er fort. Eine falsche Struktur, beispielsweise durch den Verlust einer Grenzregion oder Neubildung einer TAD am falschen Ort, kann zu schweren embryonalen Fehlbildungen und zur Entstehung von Krebs führen. Deshalb ist ein genaues Verständnis der Entstehungsmechanismen dieser 3D-Strukturen sehr hilfreich.

Clemens Hug (29) erwarb seinen Bachelor im Fach Biologie an der Universität Konstanz. Für seinen Master im Fach ‚Molekulare und zelluläre Biowissenschaften’ wechselte er mit einem ‚Utrecht Excellence Scholarship’ an die Universität Utrecht in den Niederlanden. Während seines Master-Studiums absolvierte er zwei Forschungsarbeiten: eine am Universitätsklinikum Utrecht und eine an der Harvard Medical School, Boston, USA. 2013 begann Clemens Hug seine Doktorarbeit bei Dr. Juan M. Vaquerizas im Rahmen der International Max Planck Research School, zu der nur die besten Kandidaten zugelassen werden. Clemens Hug ist bislang Autor von zwei wissenschaftlichen Publikationen.